Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром)

Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром) - группа аутосомно-рецессивно наследуемых нарушений синтеза кортикостероидов. Более чем 90 % всех случаев адреногенитального синдрома обусловлено дефицитом 21-гидроксилазы.

Этиология

Ген фермента 21-гидроксилазы расположен на коротком плече хромосомы 6. Существует два гена - активный ген CYP21-B, кодирующий 21-гидроксилазу, и неактивный псевдоген CYP21-A. Эти гены в значительной мере гомологичны. Наличие рядом с кодирующим геном гомологичной ДНК-последовательности зачастую ведет к нарушениям спаривания в мейозе и как следствие этого - к конверсии генов (перемещение фрагмента активного гена на псевдоген), либо к делеции части смыслового гена. В обоих случаях функция активного гена нарушается. На хромосоме 6 рядом с генами CYP21 находятся гены HLA, которые наследуются кодоминантно, в результате чего у всех гомозиготных сибсов будет определяться идентичный HLA-гаплотип

Патогенез

Патогенетической сущностью адреногенитального синдрома является угнетение выработки одних кортикостероидов при одновременном увеличении выработки других вследствие дефицита того или иного фермента, обеспечивающего один из этапов стероидогенеза. В результате дефицита Р450с21 нарушается процесс перехода 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол и прогестерона в дезоксикортикостерон.

Таким образом, в зависимости от выраженности дефицита фермента развивается дефицит кортизола и альдостерона. Дефицит кортизола стимулирует продукцию АКТГ, воздействие которого на кору надпочечника приводит к ее гиперплазии и стимуляции синтеза кортикостероидов, - стероидогенез смещается в сторону синтеза избытка андрогенов. Развивается гиперандрогения надпочечникового генеза. Клинический фенотип определяется степенью активности мутировавшего гена CYP21-B. При ее полной утрате развивается сольтеряющий вариант синдрома, при котором нарушается синтез глюкокортикоидов и минералокортикоидов. При сохранена умеренной активности фермента минералокортикоидная недостаточность не развивается в связи с тем, что физиологическая потребность в альдостероне примерно в 200 раз ниже, чем в кортизоле. Выделяют 3 варианта дефицита 21-гидроксилазы:

дефицит 21-гидроксилазы с сольтеряющим синдромом;
простая вирильная форма (неполный дефицит 21-гидроксилазы);
неклассическая форма (постпубертатная).

Распространенность адреногенитального синдрома значительно варьирует среди разных национальностей. Среди представителей европейской расы распространенность классических вариантов (сольтеряюший и простой) дефицита 21-гидроксилазы составляет примерно 1 на 14000 новорожденных. Значительно выше этот показатель у евреев (неклассическая форма дефицита 21-гидроксилазы - до 19 % евреев Ашкенази). Среди эскимосов Аляски распространенность классических форм дефицита 21-гидроксилазы составляет 1 на 282 новорожденных.

Клинические проявления

Сольтеряющая форма дефицита 21-гидроксилазы

Избыток андрогенов, начиная с ранних стадий развития плода, у новорожденных девочек обуславливает интерсексуальное строение наружных гениталий (женский псевдогермафродитизм). Выраженность изменений варьирует от простой гипертрофии клитора до полной маскулинизации гениталий: пенисообразный клитор с экстензией отверстия уретры на его головку. Строение внутренних гениталий у плодов с женским генотипом при адреногенитальном синдроме всегда нормальное. У мальчиков отмечаются увеличение размеров пениса и гиперпигментация мошонки. При отсутствии лечения в постнатальном периоде происходит быстрое прогрессирование вирилизации. Быстро закрываются зоны роста костей, в результате чего у взрослых больных, как правило, отмечается низкорослость. У девочек при отсутствии лечения определяется первичная аменорея, связанная с подавлением гипофизарно-яичниковой системы избытком андрогенов.
Надпочечниковая недостаточность (дефицит альдостерона и кортизола) проявляется такими симптомами, как вялое сосание, рвота, обезвоживание, метаболический ацидоз, нарастающая адинамия. Развиваются характерные для надпочечниковой недостаточности электролитные изменения и дегидратация. Указанные симптомы в большинстве случаев манифестируют между 2-й и 3-й неделей после рождения ребенка. Одним из проявлений дефицита глкжокортикоидов является прогрессирующая гиперпигментация.

Простая вирильная форма дефицита 21-гидроксилазы развивается вследствие умеренного дефицита фермента, при этом сольтеряющий синдром (надпочечниковая недостаточность) не развивается. Но выраженный избыток андрогенов, начиная с внутриутробного периода, обусловливает описанные выше проявления вирилизации.

Неклассическая (постпубертатная) форма дефицита 21-гидроксилазы

Пренатальная вирилизация наружных гениталий и признаки надпочечниковой недостаточности отсутствуют. Клиническая картина значительно варьирует. Чаще всего эта форма синдрома диагностируется у женщин репродуктивного возраста при целенаправленном обследовании по поводу олигоменореи (50 % пациенток), бесплодия, гирсутизма (82 %), акне (25 %). В ряде случаев какие-либо клинические проявления и снижение фертильности практически отсутствуют.

Диагностика

Основным маркером дефицита 21-гидроксилазы является высокий уровень предшественника кортизола - 17-гидроксипрогестерона (17-OHPg). В норме он не превышает 5 нмоль/л. Уровень 17-OHPg более 15 нмоль/л подтверждает дефицит 21-гидроксилазы. У большинства пациентов с классическими формами адреногенитального синдрома уровень 17-OHPg превышает 45 нмоль/л.

Кроме того, для дефицита 21-гидроксилазы характерно повышение уровня дегидроэпиандростерона (DHEA-S) и андростендиона. Для сольтеряющей формы типично повышение уровня ренина плазмы, что отражает дефицит альдостерона и дегидратацию. При классических формах наряду с этим повышен уровень АКТГ.

Лечение

При классических формах детям назначается таблетированный гидрокортизон в суточной дозе 15-20 мг/м² поверхности тела или преднизолон 5 мг/м². Доза разбивается на 2 приема: 1/3 Дозы утром, 2/3 дозы на ночь для максимального подавления продукции АКТГ гипофизом. При сольтеряющей форме дополнительно необходимо назначение флудрокортизона (50-200 мкг/сут). При тяжелых сопутствующих заболеваниях и оперативных вмешательствах дозу глюкокортикоидов необходимо увеличить. При поздней постановке диагноза вирильной формы адреногенитального синдрома улиц с генетически женским полом могут понадобиться хирургические вмешательства для пластики наружных гениталий. Постпубертатная (неклассическая) форма адреногенитального синдрома вследствие дефицита 21-гидроксилазы требует терапии только при наличии выраженных косметических проблем (гирсутизм, акне) или при снижении фертильности.

Прогноз

При классических формах в полной мере зависит от своевременности постановки диагноза (предотвращает развитие выраженных нарушений строения наружных гениталий у девочек) и качества проводимой заместительной терапии, а также своевременности проведения пластических операций на наружных гениталиях. Сохраняющаяся гиперандрогения или, наоборот, передозировка кортикостероидами способствует тому, что большинство пациентов остаются небольшого роста, что наряду с возможными косметическими дефектами (маску линизация фигуры у женщин) нарушает психосоциальную адаптацию. При адекватном лечении у женщин с классическими формами адреногенитального синдрома (в том числе и сольтеряющей) возможно наступление и нормальное вынашивание беременности.