Имеет ли этот процесс клиническое значение?

Метастазы – это одна из причин смерти онкологических больных. И предупреждение метастазирования опухоли – основная цель терапии злокачественных новообразований. Для доктора-онколога необходимо понимание того, какие процессы лежат в основе метастазирования. За последнее десятилетие медицина этой области провела многочисленные исследования, но многие аспекты остаются до сих пор невыясненными.

Современная медицина является научной дисциплиной, которая способна создавать модели, разъясняющие исследуемые феномены. Существуют две основные разработанные модели метастазирования. Первая – «линейная модель прогрессии». В этой модели первичная опухоль проходит несколько этапов генетических изменений перед тем, как злокачественные клетки станут способны распространяться  и образовываться в отдаленных органах метастатических очагов. Поскольку опухолевые идентификации имеют высокую злокачественность, то  их метастазы способны рассеивать опухолевые клетки. Это способствует образованию новых метастазов в организме.

Вторая модель метастазирования – это «параллельная модель прогрессии». Здесь происходит распространение опухолевых клеток в начале развития первичной опухоли. Поэтому уже клинически обнаруживаемые метастазы генетически не идентичны первичной опухоли. В результате процесса преобразований, который сопутствует росту опухоли, опухолевые клетки могут изменить или утратить способность к образованию метастазов.

Две вышеупомянутые модели метастазирования имеют фундаментальные различия в аспектах формирования метастазов, но не могут ответить на несколько одинаковых основополагающих вопросов, а именно: в какое время первичная опухоль начинает распространять злокачественные клетки? Могут ли метастазы первичной опухоли создавать из своих клеток новые метастазы? Способны ли клетки, распространяемые на поздней стадии развития первичной опухоли, образовывать метастазы? А также, может ли первичная опухоль поддерживать существование метастазов с помощью определенных сигналов?

Чтобы ответить на эти вопросы, исследователи создали универсальные математические модели, прогнозы которых можно подвергать количественной обработке и тестировать. Существуют разнообразные математические модели, в том числе детальные, учитывающие биологические и молекулярные, а также генетические особенности отдельных опухолевых клеток;  и описательные модели, сконцентрированные на процессе, количестве клеток, размере и количестве метастазов.  Все вышеупомянутые модели описывают конкретные аспекты злокачественной прогрессии для того, чтобы дать оценку выживаемости, прогнозировать фармакокинетику препарата или оценить эффективную дозу облучения.

В новом исследовании создали компьютерную модель, которая способна описать все аспекты метастатического каскада. Это позволило смоделировать различные метастатические характеристики, такие как способность метастазов к метастазированию или изменение времени начала метастазирования. Помимо всего этого, данная модель имитирует терапевтические эффекты.

Методы компьютерной модели

Модель основана на дискретном подходе моделирования событий. Например, на модели пациента, больного гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) с множественными метастазами  в печени и не получавшего лечение, были изучены два аспекта: способность метастазов к метастазированию и возможность поздно распространенных опухолевых клеток образовывать метастазы. Помимо этого, была имитирована реакция организма на удаление первичной опухоли. Результаты, полученные в ходе математического моделирования, сравнили с реальными клиническими данными.

Клинические данные

После сравнения имитационной модели с клиническими данными больного гепатоцеллюлярной карциномой выявили, что при ГЦК прогноз неблагоприятный, а медиана выживаемости после обнаружения опухоли составляет 10-11 месяцев. Пациенты с удаленной первичной опухолью или после трансплантации печени имеют лучший прогноз: у них медиана выживаемости между 21.6 и 52 месяцами жизни. При отсутствии лечения медиана выживаемости не больше 2 месяцев, но стоит учитывать, что продолжительность жизни зависит и от распространенности опухоли на момент ее выявления у пациента. По модели Okuda медиана выживаемости пациентов на первой стадии ГЦК составляет около 8.3 месяцев, но наблюдались случаи, когда пациенты жили в течение 42 месяцев.

Больному, данные которого использовались для моделирования прогрессии онкологии, диагноз был поставлен на ранней стадии при размерах первичной опухоли 1,55 × 109 клеток с отсутствием метастазов. Метастазирование в печень было обнаружено уже через 3 месяца. Химиотерапия была назначена через 639 дней после выявления онкологии. До начала лечения несколько раз была выполнена компьютерная томография: в день постановки диагноза, а также на 50, 89, 432, 559 и 632 день болезни. Прогрессирование метастазов отмечено на трех последних томографиях: на 432 день было 10 очагов, на 559 лень – 28 очагов, и на 632 – 48.

Результаты компьютерного моделирования

Результаты моделирования показали, что количество метастазов зависит от модели прогрессии, а, следовательно, от способности метастазов давать вторичные распространения. На основе компьютерной модели было выявлено, что различные режимы образования метастазов не отражались на общей массе опухоли, но в сценариях прогрессии отмечены значительные различия в количестве метастазов. Также был сделан вывод, что в обеих моделях распространения опухоли промежуток времени до достижения опухоли общей массы в 1 кг мало различается, поэтому для  исхода пациента клинически и биологически  это является незначимым. Ко всему прочему, результаты свидетельствуют о том, что формирование метастазов происходит на раннем этапе, а опухолевые клетки, распространяющиеся на поздних этапах способны образовывать метастазы. Моделирование также позволяет оценить, каким образом удаление первичной опухоли продлевает жизнь пациенту.

В результате компьютерного моделирования выявлено, что гепатоцеллюлярная карцинома может метастазировать и в позднюю стадию онкологического процесса. То есть вторичные очаги злокачественного  опухолевого роста метастазируют, но при такой большой массе опухоли это не имеет клинического значения. Только первые метастазы, образовавшиеся из клеток первичной опухоли,  в большей мере способствовали нарастанию опухолевой массы  и приводили к смерти пациента.

Подготовила О. Мазина  Иллюстрации с сайта: © 2012 Thinkstock.