1. Инсулиновый механизм

Инсулин – ключевой гормон, регулирующий уровень глюкозы в крови. Он обеспечивает транспорт глюкозы из крови в клетки-мишени, такие как печень, мышцы и жировая ткань (DeFronzo, 1988). Нарушения в инсулиновом механизме могут быть связаны с дефицитом инсулина, инсулинорезистентностью или аутоиммунными процессами.

• Дефицит инсулина: Приводит к снижению количества инсулина, доступного для взаимодействия с рецепторами. Это наблюдается при сахарном диабете 1 типа, когда бета-клетки поджелудочной железы разрушаются (Atkinson & Eisenbarth, 2001).
• Инсулинорезистентность: Клетки становятся менее чувствительными к инсулину, что требует более высокой концентрации гормона для достижения нормального эффекта (Kahn, 1978). Этот комплексный феномен включает в себя множество факторов, включая пострецепторные дефекты в сигнальном пути инсулина (Saltiel & Kahn, 2001).
• Нарушение взаимодействия с рецепторами: Может быть вызвано снижением количества рецепторов, изменением их структуры или наличием аутоантител к рецепторам инсулина (Taylor, 1985). Фосфорилирование и активация инсулинового рецептора нарушается, каскад внутриклеточной передачи сигнала не активируется в полной мере. GLUT4, инсулинозависимый транспортер, не транслоцируется на поверхность клеток в мышцах и жировой ткани (Birnbaum, 1989). Это приводит к снижению поглощения глюкозы мышцами, что является ключевым фактором инсулинорезистентности (Abel et al., 2001).

2. Нарушения транспорта глюкозы

Транспорт глюкозы через клеточные мембраны осуществляется при помощи белков-переносчиков, таких как GLUT (glucose transporter) и SGLT (sodium-glucose cotransporter). Нарушения в работе этих транспортеров приводят к снижению утилизации глюкозы клетками (Mueckler, 1994).

• GLUT-1: Обеспечивает базовый транспорт глюкозы во всех клетках (Gould & Holman, 1993). Он играет важную роль в поддержании гомеостаза глюкозы в условиях голодания и гипогликемии (Simpson et al., 2008).
• GLUT-2: Осуществляет двунаправленный транспорт глюкозы в печени и почках (Thorens, 1993). Его высокая Km для глюкозы позволяет печени эффективно реагировать на изменения концентрации глюкозы в крови (Waeber et al., 2003).
• GLUT-4: Инсулинозависимый транспортер, экспрессируется в мышцах и жировой ткани (James et al., 1989). Его транслокация на поверхность клеток нарушается при инсулинорезистентности (Shepherd & Kahn, 1999).
• SGLT-1: Основной переносчик глюкозы в кишечнике (Wright, 2001). SGLT1 обеспечивает всасывание глюкозы и галактозы из просвета кишечника (Dyer et al., 2003).
• SGLT-2: Основным местом экспрессии являются почки, и его функционирование играет важную роль в регуляции уровня глюкозы в крови (Washio et al., 2001). Ингибиторы SGLT-2 , нацеленные на этот транспортер, широко используются в качестве лекарственных средств (Vallon & Thomson, 2017).

3. Нарушения метаболизма глюкозы

После поступления в клетку глюкоза подвергается ряду биохимических превращений, включающих гликолиз, цикл Кребса и пентозофосфатный путь. Нарушения в работе ферментов, участвующих в этих процессах, могут приводить к накоплению глюкозы и снижению энергетического обеспечения клеток (Newsholme & Leech, 1983).

• Анаэробный гликолиз: Нарушения в работе гексокиназы, фосфофруктокиназы и пируваткиназы приводят к снижению образования АТФ (Berg et al., 2002). Дефицит пируваткиназы, например, может вызывать гемолитическую анемию (Valentine & Tanaka, 1961).
• Аэробный гликолиз (цикл Кребса): Нарушение окислительного декарбоксилирования пирувата и блокада цикла трикарбоновых кислот снижают образование АТФ (Krebs, 1937). Важную роль играют коферменты (витамины группы B, липоевая кислота), дефицит которых может усугубить нарушения (Voet & Voet, 2011).
• Пентозофосфатный путь: Нарушение работы глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы снижает образование НАДФН и нарушает синтез нуклеотидов (Stanton, 2012). Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы является распространенным генетическим дефектом, увеличивающим риск гемолиза (Luzzatto et al., 2001).

4. Гормональные нарушения

Контринсулярные гормоны, такие как глюкагон, катехоламины и кортизол, оказывают противоположное инсулину действие и могут способствовать повышению уровня глюкозы в крови (Unger & Orci, 1981).

• Глюкагон: Активирует фосфорилазу, усиливает гликогенолиз (распад гликогена) и стимулирует глюконеогенез (образование глюкозы из не-углеводных предшественников) (Sherwin, 1999).
• Катехоламины: Блокируют инсулиновые рецепторы, усиливают гликогенолиз и подавляют синтез гликогена (Cryer, 1980).
• Кортизол: Активирует глюконеогенез, усиливает катаболизм белков и снижает чувствительность тканей к инсулину (Munck, 1971). Хронически повышенные уровни кортизола могут приводить к инсулинорезистентности и гипергликемии (Andrews & Herlihy, 2000).
• Амилин: Регулирует уровень глюкозы в крови посредством замедления опорожнения желудка, подавления секреции глюкагона и повышения чувства насыщения, тем самым способствуя контролю гликемии (Young, 1995).

5. Клеточные нарушения

Митохондриальные дисфункции и нарушения в цитоплазме могут оказывать существенное влияние на метаболизм глюкозы (Lowell & Shulman, 2005).

• Митохондриальные дисфункции: Нарушение окислительного фосфорилирования, снижение активности ферментов цикла Кребса и нарушение транспорта электронов снижают энергетическое обеспечение клетки и способствуют развитию инсулинорезистентности (Petersen et al., 2004).
• Цитоплазматические нарушения: Дефицит ферментов гликолиза, нарушение фосфорилирования глюкозы и блокада ключевых метаболических путей нарушают утилизацию глюкозы (Hers, 1976).

6. Патологические состояния

Метаболический стресс, оксидативный стресс, электролитный дисбаланс и микрососудистые нарушения усугубляют нарушения утилизации глюкозы (Maritim et al., 2003).

• Оксидативный стресс: Перекисное окисление липидов, нарушение структуры мембран и снижение активности ферментов приводят к повреждению клеток и нарушению их функций (Halliwell & Gutteridge, 1989).
• Электролитный дисбаланс: Нарушение Na+/K+-АТФазы и изменение внутриклеточного pH нарушают транспорт веществ и метаболические процессы (Rose, 1994).
• Микрососудистые нарушения: Нарушение кровотока, гипоксия тканей и снижение доставки глюкозы и кислорода усугубляют энергетический дефицит и нарушают утилизацию глюкозы (Brownlee, 2001). Образование AGEs в кровеносных сосудах так же негативно влияет на их функции (Goldin et al., 1992).
• Воспаление: Хроническое вялотекущее воспаление снижает чувствительность клеток к инсулину и нарушает утилизацию глюкозы (Hotamisligil, 2006).

Заключение

Нарушения утилизации глюкозы являются сложным и многогранным процессом, затрагивающим различные уровни организации организма. Понимание биохимических механизмов, лежащих в основе этих нарушений, необходимо для разработки эффективных стратегий профилактики и лечения заболеваний, связанных с нарушением метаболизма глюкозы. Дальнейшие исследования в этой области помогут выявить новые мишени для терапевтического воздействия и улучшить прогноз для пациентов.